Hücrelerin Stres Yönetimi ve Nörodejeneratif Hastalıklar

Stres deyince aklınıza ne geliyor? Süresi yaklaşmış projeler, ödenmemiş faturalar, sınavlar, meydan okumalar, şu kötü haberler… Her konuşmada dendiği gibi tüm hastalıkların kaynağı mı peki bu stres. Aslında tam olarak doğru olmasa da bu klişenin haklılık payı olabilir. Vücudumuzdaki organlar hatta hücrelerimizdeki organeller devamlı strese maruz kalmaktadır. Sabah chia tohumlu çayınızı da içseniz, temiz de beslenseniz kaldırımda yürürken önünüze denk gelen “lokomotif” insan sizi sigarasından çıkan duman ile muhatap edecek. Gün sonunda elbet bir gün grip olacağız ya da birkaç öğünü atlayacak/kirli besleneceğiz. Tüm bu hikaye aslında vücudumuzda her zaman var olacak bir strese dikkat çekmek için; oksidatif stres.

Oksidatif Stres

Oksidatif stres tanım olarak vücutta reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesi ve buna bağlı olarak yaşanan bir dizi olaydır. Bu olaylar şöyle sıralanabilir:

Oksidatif Hasar: DNA hasarı, protein ve lipitlerin bozulması, proteinlerin birikmesi gibi hücresel bozukluklar.
Reaktif Oksijen Türlerinin Mitokondriye Hasarı: Mitokondriyal DNA hasarı, mitokondriyal solunum zinciri hasarı, membran permabilitesi ve yapısının bozulması, Ca+2 dengesinin bozulması.

Mitokondriyal Stres

Mitokondri, hücrelerin enerji üreten organelleridir ve oksidatif stresin en önemli hedeflerinden biridir. Reaktif oksijen türleri, mitokondriyal DNA’yı hasara uğratarak mutasyonlara neden olabilir. Bu mutasyonlar, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve enerji üretiminde aksamalara yol açar. Mitokondriyal solunum zinciri, ROS tarafından zarar gördüğünde, enerji üretimi azalır ve hücresel fonksiyonlar bozulur. Bu durum, özellikle enerji ihtiyacı yüksek olan beyin hücreleri için kritiktir.

Streslerin Nörodejeneratif Hastalıklara Etkisi

Oksidatif stres ve mitokondriyal hasar, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde önemli bir rol oynar. Bu hastalıklar, belirli nöron gruplarının kademeli ve seçici kaybı ile karakterizedir. Oksidatif stres, mitokondriyal DNA mutasyonlarına, solunum zinciri hasarına ve hücresel enerji üretiminde azalmaya neden olarak bu hastalıkların gelişimini hızlandırır ve şiddetlendirir.

Bu konuda yapılan bir çalışma süreçleri daha iyi anlamamızı sağlamış ve hatta ileri çalışmalarla süreçleri yönetme kabiliyeti kazanmamızın kapılarını aralamış olabilir. Jie Yang ve arkadaşlarının Nature Structural & Molecular Biology’de yayımlanan çalışması bu yazımızın aslında ana konusunu içeriyor.

Jie Yang ve meslektaşları tarafından yapılan araştırma, mitokondriyal stresin hücresel stres yanıtını (ISR) nasıl tetiklediğini anlamak amacıyla DELE1 proteinini incelemiştir. DELE1, mitokondriyal stres sırasında aktive olan bir proteindir ve ISR sinyalleme yolunda kritik bir rol oynar. Araştırmada, DELE1’in C-terminal bölgesinin (DELE1CTD) kriyo-elektron mikroskopisi (cryo-EM) yapısı çözülmüş ve bu yapının sekiz DELE1 monomerinden oluşan yüksek dereceli bir oligomer oluşturduğu bulunmuştur. Bu oligomer, iki set hidrofobik alt birim arası etkileşimler yoluyla D4 simetrisiyle birleşir. DELE1 oligomerizasyonunda kilit rol oynayan kalıntılar tanımlanmış ve bu kalıntıların oktamerin hem in vitro hem de hücrelerde stabilizasyonunda önemli olduğu mutagenez ile doğrulanmıştır. Oligomerizasyonu bozulan DELE1 mutantlarının, hücre kültürü modellerinde HRI’ye bağımlı ISR aktivasyonunu indükleme yeteneklerinin azaldığı gösterilmiştir.

Bu bulgular, mitokondriyal stresin hücresel yanıtı nasıl tetiklediğini ve DELE1’in bu süreçteki rolünü anlamamıza yardımcı olmuştur. DELE1’in yapısal ve fonksiyonel özellikleri, ISR aktivasyonunda önemli bir rol oynar ve hücresel stres yanıt mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunur. Bu bilgiler, potansiyel terapötik hedefler için yeni yollar açabilir.

Sonuç olarak, oksidatif stres ve mitokondriyal hasarın nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde merkezi bir rol oynadığı görülmektedir. Jie Yang ve meslektaşlarının çalışması, bu sürecin daha iyi anlaşılmasına önemli katkılar sağlamıştır. Mitokondriyal stresin ISR aktivasyonundaki rolü, nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini yavaşlatmak veya durdurmak için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Günümüzde, oksidatif stresi azaltmayı ve mitokondriyal fonksiyonu korumayı hedefleyen terapötik yaklaşımlar, bu tür hastalıkların yönetiminde umut verici bir potansiyel sunmaktadır.

Stressiz* ve bilimle kalın!

*oksidatif

Alqahtani, T., Deore, S. L., Kide, A. A., Shende, B. A., Sharma, R., Dadarao Chakole, R., Nemade, L. S., Kishor Kale, N., Borah, S., Shrikant Deokar, S., Behera, A., Dhawal Bhandari, D., Gaikwad, N., Kalam Azad, A., & Ghosh, A. (2023). Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease, Huntington’s disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis -An updated review. Mitochondrion, 71, 83–92. https://doi.org/10.1016/J.MITO.2023.05.007
Briyal, S., Ranjan, A. K., & Gulati, A. (2023). Oxidative stress: A target to treat Alzheimer’s disease and stroke. Neurochemistry International, 165, 105509. https://doi.org/10.1016/J.NEUINT.2023.105509
Collin, F., Cheignon, C., & Hureau, C. (2018). Oxidative stress as a biomarker for Alzheimer’s disease. In Biomarkers in Medicine (Vol. 12, Issue 3, pp. 201–203). Future Medicine Ltd. https://doi.org/10.2217/bmm-2017-0456
Guo, C. Y., Sun, L., Chen, X. P., & Zhang, D. S. (2013). Oxidative stress, mitochondrial damage and neurodegenerative diseases. Neural Regeneration Research, 8(21), 2003–2014. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2013.21.009
Lin, M. T., & Beal, M. F. (2006). Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature, 443(7113), 787–795. https://doi.org/10.1038/nature05292
Yang, J., Baron, K. R., Pride, D. E., Schneemann, A., Guo, X., Chen, W., Song, A. S., Aviles, G., Kampmann, M., Luke Wiseman, R., & Lander, G. C. (2023). DELE1 oligomerization promotes integrated stress response activation. Nature Structural and Molecular Biology, 30(9), 1295–1302. https://doi.org/10.1038/s41594-023-01061-0
Zeliger, H. I. (2023). Alzheimer’s disease. Oxidative Stress, 291–297. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-91890-9.00020-9